Trattamento della malattia
di La Peyronie (I.P.P.)
con acido jaluronico

                                                Gennaro Romano
                                                          LILT
 Lega Italiana Lotta ai Tumori
                                       U.O. di Urologia Oncologia
                                               Sez.  di Avellino

 

Sommario
Malattia ad eziologia ancora incerta, per la quale nel corso degli anni sono stati proposti diversi protocolli terapeutici:
a) chirurgici: con scarsi risultati specie se sono interessati più distretti penieni o sono presenti
placche multiple;
b) farmacologici: con risultati non quantificabili nel tempo e spesso con gravi effetti collaterali indesiderati.

Il nostro approccio di tipo farmacologico, mininvasivo, si propone di trattare l’I.P.P. con risultati quantificabili e duraturi nel tempo.

Introduzione
Nel 1743, Françoise de La Peyronie descrisse il caso di un paziente con “tessuto cicatriziale a corona di rosario che gli causava un incurvamento in avanti del pene, durante l’erezione”. La condizione a cui si riferiva è nota attualmente come malattia di La Peyronie. In Europa, la malattia si chiama induratio penis plastica (IPP). E’ il risultato di una lesione della tunica albuginea dei corpi cavernosi, che funzionalmente ne impedisce l’espansione locale durante l’erezione, causando l’incurvamento del pene. L’IPP è stata denominata anche fibromatosi peniena. L’incidenza sintomatica dell’IPP è di circa l’1%. Stiamo raccogliendo, dati per stabilire l’incidenza asintomatica nei pazienti esaminati per altre patologie genito-urinarie che presentano una placca palpabile ed incurvamento penieno. La lesione dell’IPP è una cicatrice che contiene una grande quantità di fibrina, ma ancora non è conosciuta con certezza l’eziologia. Al momento due sono le teorie più accreditate:

1) Ipotesi genetica,in quanto alla IPP spesso si associa la contrattura di Dupruytren, e che isto-patologicamente risulta simile e per la quale è riconosciuta una ereditarietà autosomica dominante con gene ad espressività variabile.

2) Ipotesi autoimmune: Si concorda ormai sulle fasi del meccanismo patogenetico dell’IPP. Vasculite dell’albuginea  >Essudazione plasmatica >Fibrinolisi insufficiente >Attivazione dei fibroblasti cheloidi sub fasciali.
I diversi stadi patologici della malattia (infiammatori e della sclerojalinosi stabilizzata) si susseguono a pousses progressive nella storia naturale dell’IPP, che ha quindi caratteristiche evolutive incostanti anche se progressive.

I Proteoglicani

L’acido jaluronico ( HA) è il GAG ( glucosamminoglicano) più diffuso nella sostanza fondamentale essendo praticamente ubiquitario. La tunica albugina è ricca di HA, esso controlla la diffusione di sostanze nutrienti nel tessuto connettivo richiamando acqua, contrastando l’effetto delle citochine infiammatorie, impedisce la proliferazione di  agenti tossici e di batteri, pur tuttavia un enzima la Jaluronidasi prodotto  da alcuni batteri o dal veleno di alcuni serpenti o autoproducendosi in caso di acidosi tissutale per alterazione dell’equilibrio acido basico è in grado di demolire i grossi polimeri di acido jaluronico riducendo la viscosità del tessuto connettivo ( albuginea) aumentando  la permeabilità e di conseguenza esponendolo massivamente agli insulti degli elaborati chimici dell’infiammazione. I GAG a livello microstrutturale, tranne l’ac. Jaluronico, sono legati covalentemente a proteine formando enormi complessi macromolecolari detti PROTEOGLICANI.

 

Figg. 1 e 2 Rappresentano rispettivamente l’aspetto ultrastrutturale con disposizione spaziale dei proteoglicani, e la formula levogira dell’acido jaluronico (HA).

 

 

Materiali e Metodi

Previo consenso informato ( farmaco ancora con indicazione off  label per la IPP )  abbiamo trattato in 25 anni 410 pazienti con età compresa tra i 27 e i 72 anni ed affetti da induratio penis plastica con placca unica e/o placche multiple. A tutti i pazienti arruolati sono stati eseguiti esami di laboratorio di routine, testosterone, ECG, ecografia dei corpi cavernosi, Rx grafia convenzionale, ( mammografia ) e RMN. Tutti i pazienti sono stati trattati con  infiltrazioni peri ed intra placca, iniettando 20mg. di acido jaluronico ( HA) a basso peso molecolare 52mila Dalton  per sei mesi. Vi è da precisare che in presenza di placche molto compatte nelle prime settimane di trattamento le infiltrazione generalmente erano eseguite peri placca e solo verso la 5^ settimana per la riduzione della compattezza della stessa si poteva procedere ad infiltrazione intra placca. Il motivo di tale comportamento era ed è determinato dalle difficoltà incontrate nell’iniettare il farmaco all’interno di una formazione relativamente solida e per la viscosità dello stesso acido jaluronico. A tale scopo abbiamo utilizzato la siringa di Carpule armata di ago da insulina.( Da circa 5 anni l’acido jaluronico viene prodotto e commercializzato in confezioni monodose da 20 mg. in siringa pre riempita). Le infiltrazioni sono sempre state  praticate senza l’ausilio di anestetico locale o altra procedura antalgica poiché l’iniezione di tale sostanza risulta essere poco dolorosa.
Nelle prime 12 settimane di trattamento il dosaggio di 20 mg. veniva somministrato ogni 5 gg. dalla 13^ settimane si procedeva ad una infiltrazione ogni 7 gg. In generale non si è superato il limite delle 25 settimane. Tutti i pazienti, successivamente sono stati sottoposti a stretto follow-up per 24 mesi. Tra le altre indagini eseguite vi era il monitoraggio ecografico dei CC statico e dinamico ogni tre mesi per 18-24 mesi, a RMN a 12 e 24 mesi e Rx grafia convenzionale a 24 mesi dall’ultima infiltrazione praticata.

Criteri di inclusione
I criteri d’inclusione nello studio sono stati:
età, volume della placca, caratteristiche cliniche ed eco strutturali presenza di placca singola e/o multiple
grado di curvatura dell’asta ( esclusi i soggetti con angolo di curvatura inferiore a 50°)

L’età media dei pazienti inclusi nello studio era di 54 anni, oscillando dai 27 a 72 anni,( soggetti con età inferiore ai 27 anni non sono stati fin ad oggi osservati ) e pazienti con età superiore ai 72 anni sono stati esclusi dallo studio, sia perché erano giunti alla nostra osservazione per una visita di controllo nel corso della quale, posta la diagnosi , non hanno ritenuto opportuno praticare una qualsiasi terapia per l’esiguità dei rapporti sessuali/ anno, sia perché tali soggetti ( di età over 75 ) consideravano tale patologia un evento naturale compatibile con l’età avanzata e pertanto da non trattare. Tutti i pazz. inclusi nello studio presentavano placche di dimensioni oscillanti in un range tra i 14 ed i 78 mm/3, con placca unica e/o multipla. Dallo studio sono stati esclusi tutti i pazienti che presentavano placca dura calcificata, dimostrata clinicamente, sia all’ecografia che alla RMN e/o alla Rx convenzionale. Tali pazienti dopo un iniziale trattamento con HA venivano esclusi dallo studio perché non responders  e sottoposti a terapia chirurgica. Pazienti che presentavano un micronucleo centrale calcifico di 1-2 mm di diametro massimo, venivano arruolati poiché il micronucleo calcifico non è considerato limitante (ivo) ai fini dell’inclusione nel nostro protocollo.

Risultati
Nei primi mesi dello studio,all’esame clinico abbiamo osservato una riduzione della consistenza della/e placca/e,una migliore erezione,ma non abbiamo osservato alcuna riduzione macroscopica del volume delle placche.Tali dati sono anche confermati dall’ecografia che mostra placche a ridotta densità(a 12 e a 24 settimane). Dopo le prime 4 settimane di trattamento tutti i pazienti ( che presentavano  dolore)  hanno riferito scomparsa e/o riduzione dello stesso, (effetto antinfiammatorio dell’acido jaluronico ). Inoltre dall’8^settimana di trattamento l’erezione veniva riferita non dolorosa e l’approccio all’attività sessuale più gratificante.  Dalla 12^ settimana di trattamento,  i soggetti che presentavano difficoltà alla penetrazione, riferivano miglioramenti che alla fine del trattamento risultavano stabilizzati. Nel corso dei 12 mesi di follow-up dalla sospensione del trattamento, abbiamo assistito (ottenuto) ad una costante e progressiva riduzione del volume delle placche fino ad un diametro minimo di 1-2 mm ed un volume oscillante tra i 3 ed i 5 mm3, quasi al limite della risoluzione ecografia. Contemporaneamente si è assistito ad una costante e progressiva riduzione della curvatura peniena, fino al punto che la maggioranza dei pazienti non hanno ritenuto necessaria la correzione chirurgica dell’incurvamento, poiché non causava difficoltà durante la penetrazione ed il coito, né difficoltà psicologiche nell’intimità con le partners. Al termine dello studio, la maggioranza dei pazienti ha ripreso l’attività sessuale, riferita soddisfacente, gradevole e gratificante anche dalle partners.  Nessun paziente è stato costretto ad uscire dallo studio perché intollerante o per gravi effetti collaterali.
In alcuni pazienti, in genere quelli che presentavano placca piccola o placche multiple abbiamo fatto ricorso ad un numero di infiltrazioni maggiori, sia perché nei pazienti con placca piccola essa risultava essere molto più compatta di quelle di volume maggiore, sia perché ai pazienti con placca duplice i 20 mg. di HA venivano suddivisi a metà,al fine di eendere meno costoso il trattamento. In questi pazienti si praticavano circa 32-35 infiltrazioni, sempre però con una sola confezione di 20mg. a settimana. Solo in una modesta percentuale di pazienti ( 1,4%) abbiamo fatto ricorso a correzione chirurgica della curvatura e solo nei primi due anni dall’utilizzo della metodica, avendo in un primo momento non ritenuto valido come criterio di esclusione dallo studio, soggetti con grave incurvamento dell’asta.

Conclusioni
La metodica,originale, illustrata si pone all’attenzione per la sua mini invasività, per l’assoluta mancanza di effetti collaterali e reazioni avverse indesiderate, scevra da rischi e non ultimo perché ben accetta dal paziente. I risultati a 20 anni di follow- up confermano la stabilizzazione ottenuta.
In nessun paziente in questi anni abbiamo assistito ad una recidiva e/o ad una progressione della malattia, né mai si è avuta l’evoluzione della fibro-placca verso la calcificazione. L’osservazione della sede delle iniezioni, che forzatamente ricadono pressappoco negli stessi punti, non ha evidenziato  ( come a volte riportato in letteratura) progressione della malattia né formazione di nuove placche ex novo.
In definitiva ci sentiamo di poter affermare che questo studio apre nuove prospettive al trattamento della malattia della malattia di la Peyronie.

Bibliografia

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                                          5° Int.Meeting of Andrology,Rome,june 4-5 1993. Abstract books:54
5) Romano G.: Trattamento della malattia di la Peyronie con ac.jaluronico(nota II)
                           X Cong. Naz: SIA Pisa  oct.16-19 1996.
6)Romano G.: Treatment of Peyronie’s disease with hyaluronic acid ( Note III )
                       XXV Congr.Nat.SIA Catania jun.10-13,2009;C39